העיקרון החדש של טיפול בסרטן, זכה בפרס הנובל בשנת 2018
יוצרים / / December 19, 2019
לאחר שוועדת הנובל במשך שנתיים רצופות הוצגו פרס לפיזיולוגיה ורפואה עבור גרידא מחקר בסיסי, הפעם הוא סוף הסוף עמד בציפיות ו הוענק הפרס בגין חיסוני סרטן. הפרס יחלקו האמריקאי אימונולוג ג'יימס אליסון ואת עמיתו היפני שלו Tasuku Honjo. ועדת בחירת הפתיעה אף אחד - לפחות, את שמו של ג'יימס אליסון בשנים האחרונות נופל בעקביות לתוך "הרשימה הקצרה" של המועמדים על פי עיתונאים.
בשנת 2016 סוכנות Analytics Clarivate, המהווה תחזית המבוססת על מצטט חוקר, כלול זה לרשימת הזוכים הפוטנציאליים. אליסון Honjo פיתוח הוביל את הופעתה של עיקרון חדש של טיפול בגידולים ממאירים, מבוסס על היכולת של המערכת החיסונית שלנו לזהות ולהשמיד תאים סרטניים.
בלמים חסינים
תאי איוב חיסון, במקרה הזה - לימפוציטים מסוג T על הסף בין "nedosledit" ו "לְהַגִיעַ אֵל מְעֶבֶר". כדי לשמור על איזון ולמנוע מחלות אוטואימוניות כאשר התאים מתחילים בטעות לתקוף תאים נורמליים, יש לימפוציטים של "גז" ו "בלם". קולטני חלבון זה על פני התא, העקדה אשר מולקולות או הליגנדים מסוימים מפעיל או מעכב את הפעילות של מערכת חיסונית להרוס את "אויבים" פוטנציאל.
ביחד, רגולטורים אלה נקראים
נקודות בקרה חיסוניותאו "מחסום". בכל קבוצה של "מחסומים" (מעכבי ממריץ וחסינות) כולל יותר מתריסר מולקולות, אבל כאן נבחנו שתיים מהם - CTLA-4 ו- PD-1. שתי מולקולות אלה הם "הבלמים" של המערכת החיסונית.תאי T ציטוטוקסיים לקבל מידע על מה הם צריכים לשים לב, מ אנטיגן-הגשה תאים "מופע" שברי לימפוציטים של חלבונים זרים. להפעלת לימפוציטים לתאי הגידול, תאים מציגי אנטיגן לפנות לא רק עם קולטן תאי T, אך עם CD-28 קולטן שיתוף גירוי. בשנת CD-28 הוא "האח התאום הרשע» CTLA-4, אשר מקיים אינטראקציה עם אותו סמן כמו CD-28, אבל, להיפך, המציפה תגובה חיסונית - דהיינו, ריבוי תאי T וייצור של מולקולות איתות כי הם אחראים ליישום החיסוני בתגובה. אם "למתג את» CTLA-4, ב CD-28 לא יהיה תחרותי יהיה הפעלה של המערכת החיסונית.
הרעיון כי CTLA-4 מעשים "בלם" של חסינות, משתייך, כולל אליסון. בשנת 1994, חברי המעבדה שלו באוניברסיטת קליפורניה בברקלי עושה הקולטן הזה בחיפוש אחר תרופות נגד מחלות אוטואימוניות. עם זאת, היה אליסון רעיון אחר: במקום לחזק CTLA-4, הוא הציע לחסום אותו באמצעות נוגדנים ספציפיים, ובכך להפעיל חסינות אנטי סרטניים בעכברים קרצינומה. עומס מתאים - מתן נוגדנים לעכב התפתחות של גידולים סרטניים בעכברים. בנוסף, עכברים נרפאים פתחו חסינות מפני סוג זה של סרטן - החידוש של תאי ממאירים אינו מוביל להיווצרות גידול. מאמר שפורסם עם תוצאות הניסוישיפור של חסינות antitumor ידי המצור CTLA-4 במדעים ב 1996.
טיפול נוגדן נגד מעכב CTLA-4 צמיחת גידולים בעכברים. שינויים בגודל גידולים של חיות הבקרה הזריקו רלוונטי הנוגדנים לקולטן מסומן על ידי עיגולים לבנים. קבוצות הניסוי ניתנו נוגדן רפואי בו זמנית עם תאים סרטניים (עיגולים שחורים) או ביום השביעי לאחר הזרקה של תאים סרטניים (ריבועים לבנים).
ניסויים אלה ודומיהם על מצור CTLA-4 שנגרמו עניין בענף, וכן גישה כעבור כמה שנים נבדקה בבני אדם. בשנת 2011, על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקני אישר את הראשון רפואי טיפול התרופתי שהמטרה מלנומה ממאירה ידי עיכוב חיסוני "מחסום" - ipilimumabהיסטוריית אישור Yervoy (א monoclonal נוגדן אשר נקשר לקולטן ולתת לו לפעול). כל עוד זוהי התרופה היחידה שאושרה, לעבודה עם CTLA-4.
עבור עבודה זו, אליסון היה הוענק בפרסים רבים - ביניהם, ואת הפרס לסקר,, היוקרתי ביותר אחרי פרס נובל ברפואה, ואת הקרן הלאומית פרס לחקר הסרטן, ופרסים מחברות תרופות שונות. אנחנו יכולים לומר כי אליסון מ 2011 מדי שנה מקבל כמה פרס, כך בסדרה זו היא מעל הנובל די טבעית.
"הזרוע" השנייה של חסינות - PD-1 - הגיעה למרפאת לאחר מכן, אם כי נפתח מספר שנים קודם לכן. הכשרון הזה שייך לעובד של אוניברסיטת קיוטו ביפן Tasuku Honjo. הוא ועמיתיו זיהו שלוהביטוי של PD-1 מושרה, חבר הרומן של הגן אימונוגלובולינים superfamily, על מוות מתוכנת של תאים PD-1 גן, גילה, כי החלבון המתאים שייך אימונוגלובולינים superfamily, וכן הראה כי זה איכשהו קשור למוות של תאים במודל התאים הסרטניים.
עובדת PD-1 משמשת רגולטור שלילי של חסינות, היה סטאירוסין של קולטן Immunoinhibitory PD-1 על ידי הובלות חבר משפחה Novel B7 תקנה שלילי של לימפוציטים הפעלה ב 2000 לבדה. יתר על כן, בעבודה זו נמצא שותף (ליגנד) PD-1 - חלבון הקרוי גם, PD-L1 (ליגנד של PD-1). זה כבר נמצא כי תאי סרטן לעיתים קרובות לייצר הרבה חלבון PD-L1 על פני השטח שלהם. הרעיון כי חסימה הוא PD-1 ו- PD-the L1 עלולה להוביל ההפעלה של חסינות antitumor בעכברים אושר לפרסוםPD-1 מעכב המצור hematogenous התפשטות תאים סרטניים immunogenic גרוע ידי גיוס משופרת של תאי T מפעיל 2005.
כבר בשנת 2006 היא הושקה הניסוי הקליני הראשון בבני אדם, אולם, התרופה האנטי-PD-1 הראשונה אושרה nivolumabהיסטוריית אישור Opdivo לטיפול בסרטן רק 2014. במקביל זה אושר תרופה שנייה - pembrolizumabהיסטוריית אישור Keytruda על ידי חברת Merck. בין סוגי סרטן שכנגדה השפעת נוגדן אנטי-PD-1, - מלנומה מתקדמת, הלא קטן התא סרטן ריאות, סרטן תאי הכליה, לימפומה ע"ש הודג'קין, ואחרים.
מנגנון הפעולה של מעכבים של PD-1 ו- PD-L1. יש תא T על פני השטח שלו לקולטן תא T (TCR) ו קולטן PD-1, שדרכו לימפוציטים אינטראקציה עם שניהם בתא מציגי אנטיגן (APC), ועם תא סרטני, אשר יש חלבון PD-L1. נוגדנים שחוסמים הוא PD-1 ו- PD-the L1, לא לתת "האטה" תאים סרטניים התגובה החיסונית נגד זה.
מה השתנה בטיפול בסרטן
עד לאחרונה, טיפול בסרטן מבוסס על שלושה נדבכים עיקריים - ניתוח, הקרנה של הגידול על ידי קרינה נגד הסרטן כימותרפיה, שבו המטרה היא ספציפית שאינו יחסית, עם כמה יוצא מן הכלל, חורבן תאים המתחלקים גידול במהירות עם רעילים חומרים.
עם זאת, בתחילת המאה עשרים, מדענים הבינו כי התאים הסרטניים - אותה חסינות היעד, חיידקים וטפילים, לקח את הניסיונות הראשונים גידולי פינוק של הפעלה חיסונית. עם זאת, הרעיון של חסינות נגד סרטן בשלב מסוים סירב. התגליות שנעשו במעבדות אליסון Honjo, השתנו באופן קיצוני השקפה זו, וטיפול "מחסומים Inhibitors", במיוחד נוגדנים נגד PD-1 ו- PD-L1, כיום בחוד החנית רפואה.
"באונקולוגיה קלינית הוא אחד האירועים הגדולים ביותר בהיסטוריה", - אומר סגן מנהל כללי לאומי מרכז המחקר להמטולוגיה, אונקולוגיה ואימונולוגיה בשם דימה Rogachev Mihail Maschan. "אנחנו רק עכשיו מתחילים לקצור את הפרות שהביאו להתפתחות של סוג זה של טיפול. עכשיו זה רשום חמש (למעשה שש. - כ. אד.), קבוצה זו של תרופות, ועל מנת לפתח ישנם עשרות, אם לא מאות מולקולות לנצל את העיקרון הזה. "
מה ההבדל בין תרופות אלה מן השיטות המסורתיות יותר של הטיפול? כפי שמוצג על ידי התוצאות הראשונות של ניסויים קליניים על מטופלים עם צורה אגרסיבית של מלנומה, "הטיפול המעכב במחסום" אשר הראשון גדלהארוך ביותר מעקב של המספר הגדול ביותר של חולים מלנומה שטופלו מופעי ipilimumab כמה לשרוד עד עשר שנים פעמי הישרדות וחצי לעומת טיפול כימותרפי סטנדרטי. בנוסף, אימונותרפיה מוקצה חולים במקרים בהם טיפול כימותרפי סטנדרטי לא סייע או מחלה חזר. לדוגמה, בין סוגי הסרטן עבורו טיפול מאושר pembrolizumab - סרטן ריאות גרורתי וראש חוזרים וסרטן צוואר. חולים רבים עם כימותרפיה אבחנות כאלה לא עוזרים.
"העובדה כי חולים עם גידולים נפוצים, במיוחד מלנומה, הוא כעת שילוב של אלה מעכבי Checkpoint הישרדות לטווח ארוך, דהיינו למעשה תרופה יכולה להיות מושגת על 30-40 אחוז במקרים. בגידולים מסוימים אחרים, מדי, השתפר מאוד תוצאות", - אומר מיכאיל Maschan. "זוהי תחילתה של הדרך, אבל אנחנו יודעים סוגים רבים של גידולים - וסרטן הריאה ומלנומה, ואחרים שבהם טיפול הפגן יעיל, אבל עוד יותר - שבו למד רק, נחקר שילוב שלה עם קונבנציונלי טיפול. מספר האנשים ששרדו עשרות אלפי נמדד בזכות טיפול זה. "
לא תרופת פלא
למרבה הצער, למרות התוצאות המבטיחות, "טיפול במעכבים במחסום" לא כולם לעזרה. לדוגמה, חלבון PD-L1 הביע ידי תאים סרטניים, לא כל האנשים, כי אימונותרפיה מכוונת נגדה לא יעבוד אם אין חלבון. ישנן עדויות כי סוג זה של טיפול הוא טוב ביותר לחולי עזרה שיש להם מסיבה זו או אחרת הגדיל את הסבירות של מוטציות בדנ"א, כוללים, תחת השפעת עשן טבק או קרינה. לדוגמא, pembrolizumab שכבר הוזכר מומלץ כטיפול לא פעלו או גרורתי גידולים בחולים עם תיקון DNA לקוי. זהו האירוע הראשון בטיפול בסרטן כאשר התרופה מומלצתרקמות-עצמאי תרופה לסרטן מקבלת מקוצר אישור הרגולטור בארה"ב לטיפול בגידולים מבוסס רק על נוכחות של מוטציות מסוימות, ללא קשר לסוג הגידול.
"סרטן - מאות אם לא אלפי מחלות שונות, וכל אחד המנגנונים מסלולים מולקולריים משלה תוך כדי עבודה, ואף אחד לא לבוא עם סמים כי הוא יעיל בכל סוגי הסרטן בכל חולים. אבל עזרת תרופות אלה סוגים שונים של גידולים, משום שהם אינם פועלים ברמה של תהליכים בודדים בתא הגידול, וברמה של מערכת החיסון, "- אומרת Maschan.
בנוסף, הטיפול אינו נטול תופעות לוואי. קודם כל, זו תגובה אוטואימונית, כי התרופות גורמות הפעלה של מערכת החיסון, "כלבים ולתעב עם שרשראות," כמו מייקל Maschan. טיפול "מעכבים במחסום" יכול להוביל לדלקת של איברים שונים. בנוסף, התרופות פועלות היטב אצל מבוגרים, אבל לא עובדים על ילדים. לבסוף, לטיפול עדיין מאוד, מאוד יקר.
"מהפכה זה נגעה בעיקר באונקולוגיה מבוגרת, מחקרים אלה באונקולוגית ילדים הם לא מהפכה נעשה, כי הגידולים של הילדים נבנו ביולוגיים אחר, המערכת החיסונית רואה אותם קשה מאוד, - הוא מסביר Maschan. - ברוסיה, אישרה באופן רשמי לשימוש שלוש תרופות בקבוצה זו. אבל, למרבה הצער, את המחיר של קורס אחד של טיפול הוא גבוה למדי, זה נמדד בעשרות אלפי דולרים בשנה. עם זאת, חברת התרופות הרוסית עובדת על פיתוח הגירסות מקומיות של תרופות אלה, וסביר להניח שבעתיד הקרוב הם יופיעו בשוק במחירים נמוכים. אני חושב שזה יכול להיות צפוי בעוד שנה -. שני "
לקרוא גם
- 15 סימנים של סרטן שלא ניתן להתעלם נשים →
- 35 סיבות למה אנחנו בני מזל יותר להורים שלנו →
- נהלים רפואיים, החלוף שאינו לשכוח →