"הדבר העיקרי לחיים הוא המוות": ראיון עם האפיגנטיקאי סרגיי קיסליוב
Miscellanea / / August 01, 2021
על עכברים, הארכת חיים והשפעת הסביבה על הגנום שלנו ועתיד האנושות.
סרגיי קיסלב - דוקטור למדעי הביולוגיה, פרופסור וראש המעבדה לאפיגנטיקה במכון לגנטיקה כללית על שם נ. וגם. האקדמיה הרוסית למדעים של ואבילוב. בהרצאותיו הפומביות הוא מדבר על גנים, תאי גזע, מנגנוני ירושה אפיגנטית וביו -רפואה של העתיד.
Lifehacker שוחח עם סרגיי וגילה כיצד הסביבה משפיעה עלינו ועל הגנום שלנו. ולמדנו גם מהו הגיל הביולוגי המוקצה לנו מטבענו, מה זה אומר עבור האנושות והאם אנו יכולים לבצע תחזיות לגבי עתידנו בעזרת אפיגנטיקה.
סרגיי קיסלב
אפיגנטיקאי, דוקטור למדעי הביולוגיה.
על אפיגנטיקה והשפעתה עלינו
- מהי גנטיקה?
במקור הגנטיקה הייתה גידול אפונה על ידי גרגור מנדל במאה ה -19. הוא חקר זרעים וניסה להבין כיצד התורשה משפיעה, למשל, על צבעם או על קמטים.
יתר על כן, מדענים החלו לא רק להסתכל על האפונה מבחוץ, אלא גם לטפס פנימה. והתברר שהירושה וההתבטאות של תכונה כזו או אחרת קשורים לגרעין התא, בפרט לכרומוזומים. אחר כך הסתכלנו עוד יותר לעומק, בתוך הכרומוזום, וראינו שהוא מכיל מולקולה ארוכה של חומצה דהוקסיריבונוקלאית - DNA.
לאחר מכן הנחנו (ומאוחר יותר הוכחנו) שמולקולת ה- DNA היא הנושאת את המידע הגנטי. ואז הם הבינו שגנים מקודדים במולקולת ה- DNA הזו בצורה של טקסט מסוים, שהם יחידות תורשתיות אינפורמטיביות. למדנו ממה הם עשויים וכיצד הם יכולים לקודד חלבונים שונים.
ואז נולד המדע הזה. כלומר, גנטיקה היא תורשה של תכונות מסוימות בסדרת דורות.
— מהי אפיגנטיקה? ואיך הגענו למסקנה שגנטיקה בלבד לא מספיקה לנו כדי להבין את מבנה הטבע?
טיפסנו בתוך התא והבנו שגנים קשורים למולקולת DNA, שכחלק מכרומוזומים נכנס לתאים מתחלקים והיא עוברת בתורשה. אבל אחרי הכל, אדם מופיע גם מתא אחד בלבד, בו יש 46 כרומוזומים.
הזיגוטה מתחילה להתחלק, ולאחר תשעה חודשים מופיע לפתע אדם שלם, בו נמצאים אותם כרומוזומים. יתר על כן, הם נמצאים בכל תא, מתוכם ישנם כ -10 בגוף של מבוגר.14. ולכרומוזומים האלה יש אותם גנים שהיו בתא המקורי.
כלומר, התא המקורי - הזיגוטה - היה בעל מראה מסוים, הצליח להתחלק לשני תאים, ואז עשה זאת עוד כמה פעמים, ואז המראה שלו השתנה. מבוגר הוא אורגניזם רב תאי המורכב ממספר רב של תאים. האחרונים מאורגנים לקהילות שאנו מכנים בדים. והם, בתורם, יוצרים איברים, שלכל אחד מהם יש מערך פונקציות בודדות.
התאים בקהילות אלה גם הם שונים ומבצעים משימות שונות. לדוגמה, תאי הדם שונים באופן מהותי מתאי השיער, העור או הכבד. והם מתחלקים כל הזמן - למשל, בגלל ההשפעה של סביבה אגרסיבית או בגלל שלגוף פשוט יש צורך בחידוש רקמות. לדוגמה, במהלך כל חיינו אנו מאבדים 300 ק"ג אפידרמיס - העור שלנו פשוט יורד.
ובמהלך התיקון תאי המעיים ממשיכים להיות תאי המעיים. ותאי עור הם תאי עור.
התאים היוצרים את זקיק השיער ומביאים לצמיחת שיער אינם הופכים לפתע לפצע ראש מדמם. התא לא יכול להשתגע ולומר, "אני עכשיו דם".
אבל המידע הגנטי בהם עדיין זהה לתא המקורי - הזיגוטה. כלומר, כולם זהים גנטית, אך הם נראים שונים ומבצעים פונקציות שונות. והמגוון הזה שבהן יורש גם באורגניזם מבוגר.
סוג זה של תורשה, סופר -פרנטית, הנמצאת מעל הגנטיקה או מחוצה לה, היא שנקראה אפיגנטיקה. הקידומת "epi" פירושה "החוצה, למעלה, יותר".
- כיצד נראים המנגנונים האפיגנטיים?
ישנם סוגים שונים של מנגנונים אפיגנטיים - אדבר על שני עיקריים. אבל יש אחרים, לא פחות חשובים.
הראשון הוא תקן התורשה של אריזת כרומוזומים במהלך חלוקת התא.
הוא מספק קריאה של שברים מסוימים של טקסט גנטי המורכב מרצפי נוקלאוטיד המקודדים בארבע אותיות. ובכל תא יש קווצת DNA של שני מטרים המורכבת מאותיות אלה. אבל הבעיה היא שזה קשה להתמודד.
קח חוט דק רגיל של שני מטרים, מקומט למעין מבנה. לא סביר שנבין היכן נמצא השבר. אתה יכול לפתור את זה כך: סובב את החוט על סלילים, והניח אותם זה על זה בחללים. לפיכך, החוט הארוך הזה יהפוך לדחוס, ונדע בבירור איזה קטע ממנו נמצא על איזה סליל.
זהו עקרון אריזת הטקסט הגנטי בכרומוזומים.
ואם עלינו לקבל גישה לטקסט הגנטי הרצוי, נוכל פשוט לסובב מעט את הסליל. החוט עצמו אינו משתנה. אבל הוא פצוע ומונח בצורה כזו שתעניק לתא מיוחד גישה למידע גנטי מסוים, הנמצא בדרך כלל על פני הסליל.
אם התא מבצע את תפקיד הדם, הנחת החוט והסלילים תהיה זהה. ולדוגמא, עבור תאי כבד, המבצעים פונקציה שונה לחלוטין, הסטיילינג ישתנה. וכל זה יורש במספר חלוקות תאים.
מנגנון אפיגנטי נוסף שנחקר היטב עליו מדברים ביותר הוא מתילציה של DNA. כפי שאמרתי, DNA הוא רצף פולימרי ארוך, באורך של כשני מטרים, שבו ארבעה נוקלאוטידים חוזרים על עצמם בצירופים שונים. והרצף השונה שלהם קובע גן שיכול לקודד חלבון כלשהו.
זהו קטע משמעותי של טקסט גנטי. ומעבודה של מספר גנים נוצרת תפקוד התא. לדוגמה, אתה יכול לקחת חוט צמר - הרבה שערות מציצות ממנו. ובמקומות אלה נמצאות קבוצות המתיל. קבוצת המתיל הבולטת אינה מאפשרת להיצמדות לאנזימי סינתזה, וזה גם הופך את אזור ה- DNA הזה לקריא פחות.
בואו ניקח את המשפט "אתה לא יכול לרחם על ביצוע". יש לנו שלוש מילים - ובהתאם לסידור הפסיקים ביניהן, המשמעות תשתנה. אותו דבר לגבי הטקסט הגנטי, רק במקום מילים - גנים. ואחת הדרכים להבין את המשמעות שלהן היא לסובב אותן בצורה מסוימת על סליל או להציב קבוצות מתיל במקומות הנכונים. לדוגמה, אם "הוצאה להורג" נמצאת בתוך הלולאות, ו"חנינה "בחוץ, אז התא יוכל להשתמש רק במשמעות של" רחם ".
ואם החוט פצוע אחרת והמילה "לבצע" נמצאת למעלה, אז תהיה ביצוע. התא יקרא מידע זה ויהרוס את עצמו.
לתא יש תוכניות כאלה של הרס עצמי, והן חשובות ביותר לכל החיים.
ישנם גם מספר מנגנונים אפיגנטיים, אך משמעותם הכללית היא הצבת סימני פיסוק לקריאה נכונה של הטקסט הגנטי. כלומר, רצף ה- DNA, הטקסט הגנטי עצמו, נשאר זהה. אבל שינויים כימיים נוספים יופיעו ב- DNA, היוצרים סימן תחביר מבלי לשנות את הנוקלאוטידים. לאחרת פשוט תהיה קבוצת מתיל שונה במקצת, אשר, כתוצאה מהגיאומטריה המתקבלת, תבלוט לצד החוט.
כתוצאה מכך עולה סימן פיסוק: "לא ניתן להוציא אותך להורג, (אנחנו מגמגמים, כי יש כאן קבוצת מתיל) לרחם". אז הופיעה משמעות נוספת של אותו טקסט גנטי.
השורה התחתונה היא זו. תורשה אפיגנטית היא סוג של ירושה שאינה קשורה לרצף הטקסט הגנטי.
אם לדבר בגסות, האם אפיגנטיקה היא מבנה -על על פני גנטיקה?
זה לא ממש מבנה -על. הגנטיקה היא בסיס איתן, מכיוון שה- DNA של אורגניזם אינו משתנה. אבל תא לא יכול להתקיים כמו אבן. החיים חייבים להסתגל לסביבתם. לכן אפיגנטיקה היא ממשק בין קוד גנטי נוקשה וחד משמעי (הגנום) לבין הסביבה החיצונית.
הוא מאפשר לגנום התורשתי שלא השתנה להסתגל לסביבה החיצונית. יתר על כן, האחרון הוא לא רק מה שמקיף את גופנו, אלא גם כל תא סמוך לתא אחר בתוכנו.
- האם יש דוגמה להשפעה אפיגנטית בטבע? איך זה נראה בפועל?
יש שורה של עכברים - אגוטי. הם מאופיינים בצבע מעיל ורוד-אדמדם חיוור. וגם בעלי החיים האלה מאוד לא מרוצים: מלידה הם מתחילים לחלות עם סוכרת, יש להם סיכון מוגבר להשמנה, הם מפתחים סרטן מוקדם, והם אינם חיים זמן רב. זאת בשל העובדה כי אלמנט גנטי מסוים שולב באזור הגן agouti ויצר פנוטיפ כזה.
ובתחילת שנות האלפיים הקים המדען האמריקאי רנדי גירטל ניסוי מעניין בשורת עכברים זו. הוא החל להאכיל אותם במזון צמחי העשיר בקבוצות מתיל, כלומר חומצה פולית וויטמינים מקבוצת B.
כתוצאה מכך, צאצאי העכברים שגדלו בדיאטה עתירת ויטמינים מסוימים הפכו לבנים. ומשקלם חזר לקדמותו, הם הפסיקו לסבול מסוכרת ומתו מוקדם מסרטן.
ומה הייתה ההתאוששות שלהם? העובדה שהייתה היתר -מתילציה של הגן agouti, מה שהוביל להופעתו של פנוטיפ שלילי אצל הוריהם. התברר שאפשר לתקן זאת על ידי שינוי הסביבה החיצונית.
ואם צאצאים עתידיים נתמכים על אותה דיאטה, הם יישארו אותו לבן, שמח ובריא.
כפי שאמר רנדי גירטל, זוהי דוגמה לכך שהגנים שלנו אינם גורל ונוכל איכשהו לשלוט בהם. אבל כמה היא עדיין שאלה גדולה. במיוחד כשזה מגיע לאדם.
- האם יש דוגמאות להשפעה אפיגנטית כזו של הסביבה על בני אדם?
אחת הדוגמאות המפורסמות ביותר היא הרעב בהולנד בשנים 1944-1945. אלה היו הימים האחרונים לכיבוש הפשיסטי. ואז גרמניה ניתקה את כל מסלולי משלוח המזון למשך חודש, ועשרות אלפי הולנדים מתו מרעב. אבל החיים נמשכו - כמה אנשים עדיין נולדו במהלך אותה תקופה.
וכולם סבלו מהשמנה, הייתה להם נטייה להשמנה, סוכרת ותוחלת חיים מופחתת. היו להם שינויים אפיגנטיים דומים מאוד. כלומר, עבודת הגנים שלהם הושפעה מתנאים חיצוניים, כלומר אותה הרעב לטווח קצר אצל ההורים.
- אילו גורמים חיצוניים אחרים יכולים להשפיע על האפיגנום שלנו בצורה כזו?
כן, הכל משפיע: נתח לחם שנאכל או פרוסת תפוז, סיגריה מעושנת ויין. איך זה עובד זה עניין אחר.
זה פשוט עם עכברים. במיוחד כשהמוטציות שלהם ידועות. הרבה יותר קשה ללמוד אנשים, ונתוני המחקר פחות אמינים. אך עדיין ישנם כמה מחקרי מתאם.
לדוגמה, היה מחקר שבדק מתילציה של DNA אצל 40 נכדים של קורבנות שואה. ומדענים בקוד הגנטי שלהם זיהו אזורים שונים המתואמים לגנים האחראים לתנאים מלחיצים.
אבל שוב, זהו מתאם בין מדגם קטן מאוד, לא ניסוי מבוקר, שבו עשינו משהו וקיבלנו תוצאות מסוימות. עם זאת, זה מראה שוב: כל מה שקורה לנו משפיע עלינו.
ואם תדאג לעצמך, במיוחד כאשר אתה צעיר, תוכל למזער את ההשפעות השליליות של הסביבה החיצונית.
כשהגוף מתחיל לדעוך, זה יוצא גרוע יותר. למרות שיש פרסום אחד שבו כתוב שזה אפשרי, ובמקרה הזה, אנחנו יכולים לעשות משהו בנידון.
- האם השינוי באורח חייו של האדם ישפיע עליו ועל צאצאיו?
כן, ויש לכך הוכחות רבות. זה כולנו. העובדה שיש לנו שבעה מיליארד מאיתנו היא הוכחה. לדוגמה, תוחלת חיי האדם ומספרם גדלו ב -50% במהלך 40 השנים האחרונות בשל העובדה שבאופן כללי האוכל הפך להיות זול יותר. אלה גורמים אפיגנטיים.
- קודם הזכרת את ההשלכות השליליות של השואה והרעב בהולנד. ומה יש לו השפעה חיובית על האפיגנום? העצה הסטנדרטית היא לאזן את התזונה, להפסיק אלכוהול וכו '? או שיש עוד משהו?
אני לא יודע. מה המשמעות של חוסר איזון תזונתי? מי המציא תזונה מאוזנת? מה שממלא כיום תפקיד שלילי באפיגנטיקה הוא תזונה עודפת. אנחנו אוכלים יותר מדי ושמנים. במקרה זה, אנו זורקים 50% מהמזון לפח. זו בעיה גדולה. ואיזון תזונתי הוא תכונה מסחרית בלבד. זהו ברווז מסחרי.
הארכת חיים, טיפול ועתיד האנושות
- האם נוכל להשתמש באפיגנטיקה כדי לחזות את עתידו של האדם?
איננו יכולים לדבר על העתיד, כיוון שגם אנחנו לא מכירים את ההווה. וחיזוי זהה לניחוש על המים. אפילו לא על גבי הקפה.
לכל אחד יש את האפיגנטיקה שלו. אבל אם אנחנו מדברים, למשל, על תוחלת החיים, אז יש דפוסים כלליים. אני מדגיש - להיום. כי בהתחלה חשבנו שתכונות תורשתיות קבורות באפונה, אחר כך - בכרומוזומים, ובסוף - ב- DNA. התברר שבכל זאת, לא ממש ב- DNA, אלא בכרומוזומים. ועכשיו אנחנו אפילו מתחילים לומר שברמה של אורגניזם רב -תאי, בהתחשב באפיגנטיקה, הסימנים כבר קבורים באפונה.
הידע מתעדכן כל הזמן.
כיום יש דבר כזה שעון אפיגנטי. כלומר, חישבנו את הגיל הביולוגי הממוצע של אדם. אבל הם עשו את זה בשבילנו היום, לפי המודל של אנשים מודרניים.
אם ניקח את האדם מאתמול - זה שחי לפני 100-200 שנה - בשבילו השעון האפיגנטי הזה עשוי להתברר כשונה לחלוטין. אבל אנחנו לא יודעים אילו, כי האנשים האלה כבר לא שם. אז זה לא דבר אוניברסלי, ובעזרת השעון הזה לא נוכל לחשב איך יהיה אדם העתיד.
דברים מנבאים כאלה מעניינים, משעשעים וכמובן הכרחיים, שכן כיום הם נותנים כלי ביד - מנוף, כמו ארכימדס. אבל עדיין אין נקודת משען. ועכשיו אנו קוצצים שמאלה וימינה עם מנוף, מנסים להבין מה ניתן ללמוד מכל זה.
- מהי תוחלת החיים של האדם על פי מתילציה של DNA? ומה זה אומר עלינו?
מבחינתנו, זה רק אומר שהגיל הביולוגי המרבי שהעניק לנו הטבע כיום הוא כ -40 שנה. והגיל האמיתי, שפורה לטבע, הוא אפילו פחות. למה? כי הדבר החשוב ביותר לחיים הוא המוות. אם האורגניזם לא פונה מקום, שטח ואזור מזון לגרסה גנטית חדשה, אז במוקדם או במאוחר זה יוביל להתנוונות של המינים.
ואנו, החברה, חודרים למנגנונים הטבעיים הללו.
ואחרי שקיבלנו נתונים כאלה כעת, בעוד כמה דורות נוכל לערוך מחקר חדש. ובוודאי נראה שהגיל הביולוגי שלנו יגדל מ -40 ל -50 או אפילו ל -60. כי אנחנו בעצמנו יוצרים תנאים אפיגנטיים חדשים - כפי שעשה רנדי גירטל עם עכברים. הפרווה שלנו מלבינה.
אבל אתה עדיין צריך להבין שיש מגבלות פיזיולוגיות גרידא. התאים שלנו מלאים בזבל. ובמהלך החיים מצטברים בגנום לא רק שינויים אפיגנטיים, אלא גם גנטיים, המובילים להופעת מחלות עם הגיל.
לכן הגיע הזמן להציג פרמטר כה חשוב כמו אורך ממוצע של חיים בריאים. כי לא בריא יכול להיות ארוך. עבור חלק, זה מתחיל די מוקדם, אבל על תרופות אנשים אלה יכולים לחיות עד 80 שנה.
חלק מהמעשנים חיים 100 שנה ואנשים שמנהלים אורח חיים בריא יכולים למות בגיל 30 או לחלות קשה. האם זו רק הגרלה או שהכל קשור לגנטיקה או לאפיגנטיקה?
בטח שמעתם את הבדיחה שלשיכורנים יש תמיד מזל. הם יכולים ליפול אפילו מהרצפה העשרים ולא להישבר. כמובן, זה יכול להיות. אבל אנו לומדים על המקרה הזה רק מאותם שיכורים ששרדו. רובם מתרסקים. כך גם בעישון.
אכן, ישנם אנשים המועדים יותר, למשל, לסוכרת עקב צריכת סוכר. חברתי היא מורה מזה 90 שנה, והיא אוכלת סוכר בכפות, ובדיקות הדם שלה תקינות. אבל החלטתי לוותר על ממתקים, כי הסוכר בדם החל לעלות.
כל פרט הוא שונה. בדיוק לשם כך דרושה גנטיקה - בסיס איתן שנמשך כל החיים בצורה של DNA. ואפיגנטיקה המאפשרת בסיס גנטי פשוט מאוד להסתגל לסביבתו.
עבור חלק, הבסיס הגנטי הזה הוא כזה שהם בתחילה מתוכנתים להיות רגישים יותר למשהו. אחרים יציבים יותר. יתכן שלאפיגנטיקה יש קשר לזה.
- האם אפיגנטיקה יכולה לעזור לנו ליצור תרופות? למשל, מדיכאון או מאלכוהוליזם?
אני לא ממש מבין איך. היה אירוע שהשפיע על מאות אלפי אנשים. הם לקחו כמה עשרות אלפי אנשים, ניתחו ומצאו שאחרי זה, עם הסתברות מתמטית מסוימת, יש להם משהו, משהו שאין להם.
זה רק סטטיסטיקה. המחקר של היום אינו שחור ולבן.
כן, אנו מוצאים דברים מעניינים. לדוגמה, יש לנו קבוצות מתיל גבוהות המפוזרות ברחבי הגנום. אז מה? הרי אנחנו לא מדברים על עכבר שאת הגן הבעייתי היחיד שלו אנחנו מכירים מראש.
לכן, היום איננו יכולים לדבר על יצירת כלי להשפעה ממוקדת על אפיגנטיקה. כי הוא מגוון עוד יותר מהגנטיקה. עם זאת, בכדי להשפיע על תהליכים פתולוגיים, למשל, תהליכי גידול, נבדקים כיום מספר תרופות טיפוליות המשפיעות על אפיגנטיקה.
- האם יש הישגים אפיגנטיים שכבר משתמשים בהם בפועל?
אנחנו יכולים לקחת את תא הגוף שלך, כמו עור או דם, ולעשות ממנו תא זיגוטה. ומכאן תשיג אותך בעצמך. ואז יש שיבוט של בעלי חיים - אחרי הכל, זהו שינוי באפיגנטיקה עם גנטיקה ללא שינוי.
- איזו עצה תוכל לתת לקוראי Lifehacker כאפיגנטיקאי?
תחיה בשביל ההנאה שלך. אתה אוהב לאכול רק ירקות - אוכל רק אותם. אם אתה רוצה בשר, תאכל אותו. העיקר שזה מרגיע ונותן לך תקווה שאתה עושה הכל נכון. אתה צריך לחיות בהרמוניה עם עצמך. וזה אומר שאתה צריך להיות בעל עולם אפיגנטי משלך ולשלוט בו היטב.
קרא גם🧐
- "אני יכול להסיר סירים חמים מהתנור, ובחורף הידיים שלי לא קופאות": ראיון עם סייבורג קונסטנטין דבליקוב
- "לכל אחד מאיתנו יש כמאה גנים שבורים": ראיון עם הביואינפורמטיקאי מיכאיל גלפנד
- "היינו מיוחדים הרבה לפני ירידת קופים": ראיון עם מדעני המוח ניקולאי קוקושקין
- "אל תפחד ממזון": ראיון עם אלרגית-אימונולוגית אולגה ז'וגולבה
מדענים ציינו את התסמינים האופייניים לזן הדלתא של נגיף הקורונה. הם שונים מהמקובל ב- COVID-19
כתב העת המדעי הסמכותי Nature כתב על בטיחותו ויעילותו של "ספוטניק V"
מדענים הראו אב טיפוס של מסכת מגן שיכולה לבדוק את נגיף הקורונה